Después de 20 años en el extranjero, Mark Renton regresa a Escocia y se reúne con sus viejos amigos Sick Boy, Spud y Begbie.

Catorce años después de su primera aventura, el cuarto mejor periodista de Kazajistán vuelve para salvar el mundo 2020.

En 1882, en el pueblo de Old Stump, Arizona, un cobarde granjero de ovejas llamado Albert Stark (Seth MacFarlane) es dejado por su novia Louise (Amanda Seyfried) como resultado de su retirada de un tiroteo. Se prepara para irse a San Francisco, creyendo que la frontera no ofrece nada para él. Mientras tanto, el infame forajido Clinch Leatherwood (Liam Neeson) roba y mata a un viejo buscador de oro (Matt Clark) por una pepita de oro. Ordena a su mano derecha, Lewis (Evan Jones), que lleve a su esposa Anna (Charlize Theron) a Old Stump para que se esconda mientras él continúa con sus fechorías. Lewis y Anna llegan a Old Stump bajo el disfraz de dos hermanos que pretenden construir una granja, pero Lewis es arrestado después de disparar al hijo del pastor (John Aylward) en un salón. Durante la pelea subsiguiente, Albert salva a Anna de ser aplastada por dos de los peleadores, y los dos se convierten en amigos cercanos. Asisten a una feria del condado donde el nuevo novio de Louise, el arrogante Foy (Neil Patrick Harris), desafía a Albert a un concurso de tiro. Albert es derrotado, pero Anna interviene y derrota a Foy. Foy se burla de Albert, quien desafía enojado a Foy a un duelo en una semana. Luego, Anna pasa la semana enseñando a Albert a disparar.